Resultados del estudio AMBITION sobre tratamiento de primera línea con Letairis y tadalafilo para la hipertensión arterial pulmonar, publicados en The New England Journal of Medicine

FOSTER CITY, Calif.–(BUSINESS WIRE)–Gilead Sciences, Inc. (Nasdaq: GILD) ha anunciado hoy los resultados
detallados del estudio AMBITION (un estudio multicéntrico, doble ciego,
aleatorizado de la politerapia de primera línea con AMBrIsentan
Tadalafilo en pacientes con hipertensIÓN arterial
pulmonar). En AMBITION, realizado en colaboración con GlaxoSmithKline
(GSK), la politerapia con Letairis® (ambrisentan) y
tadalafilo redujo el riesgo de insuficiencia clínica en un 50 %, en
comparación con el grupo de monoterapia conjunta de Letairis y
tadalafilo (cociente de riesgos = 0,50: 95 % CI: 0,35; 0,72; p< 0,001).
Estos datos fueron publicados en The New England Journal of
Medicine
.

Letairis, un antagonista selectivo de los receptores de endotelina tipo
A, y el tadalafilo, un inhibidor de la PDE5, están autorizados en
Estados Unidos (EE. UU.), la Unión Europea (IE) y otros países como
tratamientos diarios para pacientes con hipertensión arterial pulmonar
(HAP) (grupo 1 de la OMS) con síntomas de clase funcional II y II de la
clasificación OMS/NYHA. Letairis está indicado en Estados Unidos para
mejorar la capacidad de ejercicio y retrasar el empeoramiento clínico, y
en la UE, bajo el nombre comercial de Volibris®, para mejorar
la capacidad de ejercicio. Tadalafil 40 mg está indicado, tanto en EE.
UU. como en la UE, para mejorar la capacidad de ejercicio. Los datos
preclínicos sugieren que estos tratamientos pueden tener efectos
sinérgicos. Sin embargo, el uso combinado con Letairis y tadalafilo no
está autorizado actualmente.

«El único estudio publicado sobre HAP hasta la fecha, guiado por los
datos y a gran escala, comparaba un antagonista de los receptores de
endotelina con el placebo en pacientes nunca sometidos a tratamiento o
con tratamiento de fondo. Sin embargo, todos los pacientes de AMBITION
recibieron una terapia autorizada para HAP», afirma Lewis J. Rubin,
médico y profesor emérito de la Universidad de California (San Diego) y
copresidente del Comité de Dirección de AMBITION. «Así, la magnitud del
efecto con esta combinación en comparación con la monoterapia activa
resulta impresionante, particularmente en pacientes de la clase
funcional II de la OMS, en los que observamos una reducción de casi el
80 % en el riesgo de insuficiencia clínica frente a la monoterapia».

AMBITION fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego de fase
3/4 diseñado para comparar la seguridad y eficacia de la politerapia de
primera línea de investigación (Letairis y tadalafilo) con la
monoterapia de primera línea (Letairis y tadalafilo) en pacientes de
clase funcional II y III de HAP de la OMS/NYHA. En el análisis de
estudio primario, 500 pacientes recibieron al azar (2:1:1) Letairis y
tadalafilo (n=253) o monoterapia con Letairis (n=126) o tadalafilo
(n=121) (ajustado de 5 mg a 10 mg una vez al día y de 20 mg a 40 mg una
vez al día para Letairis y tadalafilo, respectivamente).

El criterio de valoración primario fue el tiempo hasta la primera
insuficiencia clínica, un criterio de valoración compuesto que incorpora
tanto los componentes tradicionales del empeoramiento clínico
(fallecimiento, hospitalización y empeoramiento de la enfermedad) con un
componente de respuesta clínica insatisfactoria a largo plazo (todos los
acontecimientos validados por un comité independiente a ciegas).

El efecto del tratamiento para el criterio de valoración primario
compuesto del tiempo hasta la insuficiencia clínica estuvo influido por
un número reducido de hospitalizaciones por HAP, con un riesgo reducido
de hospitalización debido a la HAP del 63 % (cociente de riesgo = 0,37;
95 % CI: 0,22; 0,64; p< 0,001).

Se observaron reducciones consistentemente favorables en los episodios
de insuficiencia clínica basadas en la etiología, la clase funcional de
la OMS, la edad, el área geográfica y el sexo. El análisis de subgrupo
predefinido del criterio de valoración primario sugería que los
pacientes de clase funcional II de la OMS (n=155; cociente de riesgo =
0,21; 95 % CI: 0,07; 0,63); p=0,005) respondieron de manera aún más
positiva que los pacientes con clase funcional III de la OMS (n=354;
cociente de riesgo= 0,58; 95 % CI: 0,39; 0,86; p= 0,006).

También se observaron mejoras significativas desde el punto de vista
estadístico con los siguientes puntos de valoración secundarios frente
al grupo de monoterapia conjunta: cambio de los valores de referencia en
la semana 24 en el péptido natriurético de extremo N tipo pro-B
(NT-proBNP) (-67 por ciento frente a -50 por ciento; p< 0,001),
porcentaje de pacientes con respuesta clínica satisfactoria en la semana
24 (39 % frente al 29 %; razón de posibilidades 1,56; p=0,03) y cambio
medio con respecto a los valores de referencia hasta la semana 24 a una
distancia a pie de seis minutos (6MWD) (49 metros frente a 24 metros; p<
0,001). No se apreció diferencia alguna entre los grupos de tratamiento
en el cambio desde los valores de referencia hasta la semana 24 para la
clase funcional de la OMS.

No se detectaron nuevas señales de seguridad con la combinación de
Letairis y tadalafilo. Los episodios adversos que se produjeron con
mayor frecuencia en el grupo de politerapia que en el de monoterapia
fueron edema periférico (combinación: 45 %; Letairis: 33 %; tadalafilo:
28 %), migrañas (combinación: 42 %; Letairis: 33 %; tadalafilo: 35 %),
congestión nasal (combinación: 21 %; Letairis: 15 %; tadalafilo: 12 %) y
anemia (combinación: 15 %; Letairis: 6 %; tadalafilo: 12 %).

Los resultados adicionales del estudio están disponibles en www.nejm.org.

Gilead presentó los datos de AMBITION en una solicitud complementaria de
fármaco nuevo de Letairis a la Administración de Medicamentos y
Alimentos (FDA) de Estados Unidos el 5 de diciembre de 2014. La FDA ha
garantizado una revisión estándar y ha establecido una fecha de revisión
objetivo en virtud de la ley de pago del consumidor de medicamentos con
receta (PDUFA) del 5 de octubre de 2015

En Estados Unidos, Letairis viene con la etiqueta ADVERTENCIA ESPECIAL
y un programa asociado de estrategia de mitigación y evaluación de
riesgos (REMS) referente al riesgo de toxicidad embrionario-fetal. Véase
a continuación información de seguridad importante de Estados Unidos
para Letairis.

Sobre AMBITION

AMBITION fue copatrocinado por Gilead y GSK. Eli Lilly and Company
también aportó financiación y suministró el tadalafilo para el ensayo.
Gilead comercializa ambrisentan con el nombre comercial de Letairis en
Estados Unidos y GSK vende ambrisentan con el nombre comercial de
Volibris® en territorios fuera de Estados Unidos.

Sobre la hipertensión arterial pulmonar (grupo
1 de la OMS)

La HAP es una enfermedad debilitante caracterizada por la constricción
de los vasos sanguíneos en los pulmones, que provoca alta presión
arterial pulmonar. Estas altas presiones dificultan al corazón bombear
sangre a través de los pulmones para que se oxigene. Los pacientes con
HAP padecen dificultades respiratorias ya que el corazón se esfuerza por
bombear contra estas altas presiones, lo que provoca que, finalmente,
los pacientes fallezcan por insuficiencia cardíaca. La HAP puede
producirse sin causa subyacente conocida o puede ser causada a partir de
enfermedades como la enfermedad del tejido conjuntivo, anomalías
cardíacas congénitas, cirrosis del hígado e infección de VIH.

Información importante de seguridad para
Letairis en EE. UU.

ADVERTENCIA ESPECIAL: TOXICIDAD EMBRIONARIO-FETAL

No administre Letairis a embarazadas porque podría provocar daños en
el feto.
 Es muy probable que Letairis provoque graves
anomalías congénitas si es administrado a embarazadas, ya que se ha
observado este efecto consistentemente en animales.

Debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de iniciar el
tratamiento con Letairis.
 Las mujeres en edad fértil deben
emplear métodos anticonceptivos aceptables durante el tratamiento con
Letairis, y durante un mes después del tratamiento.
 Han de
realizarse pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento y
durante un mes tras la interrupción del tratamiento.

Debido al riesgo de anomalías congénitas causadas por toxicidad
embrionario-fetal, las mujeres solo pueden tomar Letairis bajo el
control de un programa restringido denominado programa Letairis REMS.

Contraindicaciones

  • No debe administrarse Letairis a embarazadas porque podría provocar
    daños en el feto.
  • Letairis está contraindicado en pacientes con fibrosis pulmonar
    idiopática (FPI), incluidos los pacientes con FPI e hipertensión
    pulmonar (grupo 3 de la OMS).

Advertencias y precauciones

  • Toxicidad embrionario-fetal Letairis puede causar daños al feto
    si se administra durante el embarazo.
  • Programa Letairis REMS: Para todas las mujeres, Letairis solo
    está disponible a través de un programa restringido llamado Letairis
    REMS. Algunos de los requisitos del programa Letairis REMS son:

    • los médicos que extiendan su receta deben tener la certificación
      del programa por haberse inscrito y completado la formación.
    • Todas las mujeres, independientemente de su potencial
      reproductivo, deben participar en el programa Letairis REMS antes
      de empezar a tomar Letairis. Los hombres no tienen que participar
      en el programa REMS.
      Las farmacias que despachen Letairis
      deben contar con el certificado del programa y deben dispensarlo a
      las mujeres que estén autorizadas a tomar Letairis.

    Más información disponible en www.letairisrems.com o
    1-866-664-5327.

  • Edema periférico de leve a moderado: el edema periférico se
    produjo con mayor frecuencia en los pacientes de más edad (≥65 años)
    que tomaron Letairis (29 %; 16/56) en comparación con el placebo (4 %;
    1/28). El edema periférico es conocido por ser un efecto de clase de
    los antagonistas de los receptores de endotelina. Además, existen
    informes posteriores a la comercialización que señalan retención de
    fluidos producida unas semanas después de empezar a tomar Letairis,
    que requirió intervención con un tratamiento diurético o, en algunos
    casos, con la hospitalización, para descompensar la insuficiencia
    cardíaca.
  • Edema pulmonar con PVOD: si los pacientes desarrollan edema
    pulmonar agudo durante el inicio del tratamiento con agentes
    vasodilatadores como Letairis, puede considerarse la enfermedad
    venooclusiva y, si se confirma, debe interrumpirse el tratamiento con
    Letairis.
  • Se ha observado una disminución del número de espermatozoides en
    pacientes que toman antagonistas de los receptores de endotelina y en
    estudios de fertilidad animal con ambrisentan. Es preciso orientar a
    los pacientes sobre los posibles efectos sobre la fertilidad.
  • Cambios hematológicos: se han observado disminuciones en la
    hemoglobina en las primeras semanas de tratamiento con Letairis, y
    podrían persistir durante el tratamiento. Existen informes posteriores
    a la comercialización que señalan casos de anemia que requirieron
    transfusiones. Es preciso medir la hemoglobina antes del inicio, al
    mes y después, periódicamente. No se recomienda empezar con el
    tratamiento de Letairis a pacientes con anemia significativa desde el
    punto de vista clínico.

Reacciones adversas

Reacciones adversas más comunes (>3 % en comparación con el
placebo)
      Placebo (N=132)     LETAIRIS (N=261)
Reacción adversa n (%) n (%)     Ajustado a placebo (%)
Edema periférico 14 (11) 45 (17) 6
Congestión nasal 2 (2) 15 (6) 4
Sinusitis 0 (0) 8 (3) 3
Rubor 1 (1) 10 (4) 3
  • Durante los ensayos clínicos controlados de 12 semanas, la incidencia
    de aumentos de aminotransferasa hepática (AST, ALT) >3x ULN era del 0
    % para Letairis y del 2,3 % para el placebo.
  • En la experiencia posterior a la comercialización, se señalaron
    aumentos de las aminotransferasas por la administración de Letairis;
    en la mayoría de los casos pudieron identificarse causas alternativas
    de la lesión hepática (insuficiencia cardíaca, congestión hepática,
    hepatitis, consumo de alcohol, fármacos hepatotóxicos). En la
    práctica, deben evaluarse cuidadosamente las lesiones hepáticas para
    encontrar la causa.
  • Otros antagonistas de los receptores de endotelina han sido asociados
    con los aumentos de la aminotransferasa, la hepatoxicidad y casos de
    insuficiencia hepática.
  • Ha de interrumpirse la administración de Letairis si los aumentos de
    aminotransferasa son >5x ULN o si los aumentos están acompañados por
    bilirrubina son >2x ULN o por indicios o síntomas de disfunción
    hepática, y se han excluido otras causas.

Administración con otros medicamentos

  • La coadministración de múltiples dosis de Letairis y ciclosporina se
    traduce en una duplicación aproximada de la exposición a Letairis en
    los voluntarios sanos. Es preciso limitar la dosis de Letairis a 5 mg
    una vez al día cuando se administra junto con ciclosporina.

Dosis y administración

Dosis para adultos: iniciar el tratamiento con 5 mg una vez al
día, y considere aumentar la dosis hasta 10 mg una vez al día si el
paciente tolera los 5 mg. Los comprimidos pueden tomarse con o sin
comida. Los comprimidos no deben partirse, triturarse ni masticarse. Las
dosis superiores a 10 mg una vez al día no han sido estudiadas en
pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP).

Pruebas de embarazo en mujeres en edad fértil: iniciar el
tratamiento con Letairis en mujeres en edad fértil solo después de
obtener una prueba de embarazo negativa. Han de realizarse pruebas de
embarazo mensuales durante el tratamiento.

No recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o
severa. No existe información sobre el uso de Letairis en pacientes con
insuficiencia hepática leve. Sin embargo, la exposición a Letairis puede
aumentar en estos pacientes.

Sobre Gilead Sciences

Gilead Sciences es una empresa biofarmacéutica que descubre, desarrolla
y comercializa fármacos innovadores en áreas de necesidades médicas aún
no cubiertas. El cometido de la empresa es promover el cuidado de
pacientes en todo el mundo que padecen enfermedades que representan un
peligro para su vida. Gilead opera en más de 30 países en todo el mundo,
y tiene su sede en Foster City (California).

Declaraciones referidas al futuro

El presente comunicado incluye «declaraciones referidas al futuro», con
el significado contemplado en la Ley estadounidense de reforma de
litigios sobre valores privados de 1995, que están sujetas a riesgos,
incertidumbres y otros factores, como la posibilidad de que la FDA u
otro organismo regulador no apruebe la solicitud complementaria de
fármaco nuevo en los plazos previstos o en absoluto. Asimismo, las
aprobaciones de comercialización, si se conceden, pueden presentar
significativas limitaciones de uso. Además, incluso si se autoriza, es
posible que los médicos no vean el beneficio de la politerapia con
Letairis y tadalafilo. Estos riesgos, incertidumbres y otros factores
podrían hacer que los resultados reales difirieran de los indicados en
las declaraciones referidas al futuro. Se advierte al lector que no debe
basarse en estas declaraciones referidas al futuro. Estos y otros
riesgos se describen detalladamente en el informe trimestral de Gileads
en el formulario 10-Q para el trimestre que finaliza el 30 de junio de
2015, según fue presentado ante la Comisión de Valores y Bolsa de
Estados Unidos. Todas las declaraciones referidas a futuro se basan en
la información actualmente disponible para Gilead, y Gilead no asume
ninguna obligación de actualizarlas.

Toda la información sobre la prescripción, incluida la advertencia
especial para Letairis, está disponible en 
www.gilead.com.

Letairis y Volibris son marcas registradas de Gilead Sciences, Inc. o
una de sus empresas asociadas.

Para más información sobre Gilead Sciences, visite el sitio web de la
empresa 
www.gilead.com,
siga a Gilead en Twitter (@GileadSciences) o llame al servicio de
atención de Gilead en el 1-800-GILEAD-5 o 1-650-574-3000.

El comunicado en el idioma original, es la versión oficial y autorizada
del mismo. La traducción es solamente un medio de ayuda y deberá
ser comparada con el texto en idioma original, que es la única versión
del texto que tendrá validez legal.

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Gilead Sciences, Inc.
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Nathan
Kaiser, 650-522-1853 (Media)